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Phagentherapie

Ein Phage injiziert sein Genom in eine Bakterienzelle
Elektronenmikroskopische Aufnahme von Bakteriophagen, die sich an eine Bakterienzelle geheftet haben. Diese Viren haben die Größe und Form des Coliphagen T1

Phagentherapie ist der therapeutische Gebrauch von Bakteriophagen zur Behandlung krankheitsverursachender bakterieller Infektionen. Dieses Behandlungsverfahren wird, hauptsächlich in Ländern der früheren Sowjetunion, insbesondere Georgien, seit etwa 90 Jahren entwickelt und angewandt, um eine Reihe bakterieller und polymikrobieller Biofilm-Infektionen zu behandeln. Für die Phagentherapie gibt es viele potentielle Anwendungen in der Humanmedizin, Zahnmedizin, Tiermedizin und Landwirtschaft. Wenn der Wirtsorganismus, bei dem das Verfahren angewandt wird, kein Tier ist, spricht man von Biologischer Schädlingsbekämpfung.[1]

Bakteriophagen wirken weitaus spezifischer als die normalerweise verwendeten Antibiotika. Im Prinzip kann man sie so auswählen, dass sie nicht nur für den Wirtsorganismus (Mensch, Tier oder Pflanze) unschädlich sind, sondern auch für nützliche Bakterien wie die Darmflora, wodurch sich das Risiko opportunistischer Infektionen verringert. Diese Spezifität von Phagen birgt allerdings einen Nachteil: Ein Phage wird ein Bakterium nur dann töten, wenn es zu einem spezifischen Bakterienstamm gehört. Daher werden oft Phagenmischungen verwendet, um die Erfolgschance zu erhöhen, oder man entnimmt eine Probe der zu bekämpfenden Bakterien und identifiziert und züchtet einen dazu passenden Phagen.

Zurzeit werden Phagen, insbesondere in Georgien, therapeutisch zur Behandlung solcher Bakterieninfektionen eingesetzt, die auf konventionelle Antibiotika nicht ansprechen.[2][3][4] Phagen sind tendenziell dort erfolgreicher als Antibiotika, wo ein Biofilm von einer Schicht von Polysacchariden bedeckt ist, den Antibiotika typischerweise nicht durchdringen können.[5] Im Westen sind derzeit keine Phagentherapien für den Einsatz am Menschen zugelassen. Jedoch werden jetzt Phagen zur Bekämpfung von Listerien und Salmonellen eingesetzt, die Lebensmittelvergiftungen verursachen.[6]

Geschichte

Frederick Twort
Datei:Felix d'Herelle.png
Felix d'Hérelle
Phage in Aktion bei Bacillus anthracis

Nach der Entdeckung der Bakteriophagen durch Frederick Twort und Felix d'Hérelle[7] 1915 und 1917 wurde die Phagentherapie von vielen sofort als ein entscheidender Fortschritt bei der Bekämpfung der Infektionskrankheiten erkannt. Georgi Eliava, ein Georgier, machte ähnliche Entdeckungen. Er reiste zum Institut Pasteur in Paris und traf dort d'Hérelle. 1923 gründete er das Eliava-Institut für Phagenforschung in Tiflis.

In den Nachbarländern, u. a. in Russland, begann bald darauf ausgedehnte Forschungs- und Entwicklungstätigkeit. In den USA begann in den 1940er Jahren das Pharmaunternehmen Eli Lilly and Company, die Phagentherapie als kommerzielles Produkt anzubieten.

Während so Wissen über die Biologie der Phagen und über die richtige Anwendung der Cocktails gesammelt wurde, waren die frühen Anwendungen der Phagentherapie oft unzuverlässig. Als 1941 die Antibiotika entdeckt und in den USA und Europa breit vermarktet wurden, verloren die meisten westlichen Wissenschaftler für eine Zeitlang das Interesse daran, die Phagentherapie weiterzuentwickeln.[8]

Von den westlichen Fortschritten in der Antibiotikaherstellung der 1940er Jahre abgeschnitten, entwickelten russische Wissenschaftler die bereits erfolgreiche Phagentherapie weiter, um die Wunden von Soldaten in Feldlazaretten zu behandeln. Während des Zweiten Weltkrieges wurden in der Sowjetunion viele Soldaten mit Phagen behandelt, die an verschiedenen bakteriell verursachten Krankheiten wie z. B. Dysenterie oder Gangränen litten. Die Erfolgsquote war, verglichen mit der jedes Antibiotikums, ebenso gut, wenn nicht besser. [Zitate benötigt] Russische Forscher entwickelten und verfeinerten ihre Behandlungsmethoden weiter und publizierten darüber. Wegen der Barrieren, die der Kalte Krieg der Wissenschaft entgegensetzte, wurde dieses Wissen jedoch nicht übersetzt und konnte nicht weltweit verbreitet werden.[9][10] Eine Zusammenfassung dieser Veröffentlichungen ist nun auf Englisch erschienen: A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research.[11]

Am Eliava-Institut in Tbilisi/Georgien gibt es eine umfangreiche Bibliothek und ein Forschungszentrum. Phagentherapie ist heute in dieser Region eine weitverbreitete Behandlungsform. Seit 80 Jahren behandeln georgische Ärzte einheimische Patienten mit Phagen, darunter auch Säuglinge und Neugeborene.

Infolge der Entwicklung von Antibiotika-Resistenz seit den 1950er Jahren und einem fortgeschrittenen Kenntnisstand, ist weltweit ein neues Interesse für die Möglichkeit erwacht, Phagentherapie zusammen mit anderen Strategien zur Auslöschung von bakteriellen Infektionen und chronischen polymikrobiellen Biofilmen einzusetzen.

Phagen wurden als ein mögliches Mittel untersucht, Krankheitserreger wie Campylobacter in roher Nahrung[12] und Listerien in frischen Lebensmitteln zu vernichten oder um Bakterien zu bekämpfen, die Lebensmittel verderben lassen.[13] In der landwirtschaftlichen Praxis wurden Phagen benutzt, um pathogene Keime wie Campylobacter, Escherichia und Salmonellen bei Nutztieren zu bekämpfen, Lactococcus und Vibrionen bei Fischen in Aquakultur und Erwinia und Xanthomonas bei Nutzpflanzen. Das älteste Einsatzgebiet war allerdings die Humanmedizin. Phagen wurden gegen Durchfallerkrankungen eingesetzt, die von Escherichia coli, Shigella und Vibrio verursacht werden, sowie gegen Wundinfektionen durch fakultative Pathogene wie Staphylokokken oder Streptokokken. Neuerdings wurde der phagentherapeutische Ansatz auf systemische und sogar intrazelluläre Infektionen angewandt und nicht-replizierende Phagen und isolierte Phagenenzyme wie Lysine sind dem Arsenal der antimikrobiellen Mittel hinzugefügt worden. Allerdings stehen keine tatsächlichen Nachweise für die Wirksamkeit dieser Phagenanwendungen im Feld und in der Klinik zur Verfügung.

Das Interesse des Westens kann zum Teil auf das Jahr 1994 zurückgeführt werden, als Soothill am Tiermodell demonstrierte, dass Phagen die Erfolgsquote von Hauttransplantationen erhöhen können, indem sie die darunterliegende Infektion mit Pseudomonas aeruginosa reduziert.[14] Neuere Studien haben diese Befunde im Modellsystem zusätzlich untermauert.[15]

Auch wenn es keine „Phagentherapie“ im ursprünglichen Sinn ist, stellt die Nutzung von Phagen als Transportmechanismen für herkömmliche Antibiotika eine andere mögliche Therapeutische Anwendung dar.[16][17] Auch der Gebrauch von Phagen zum Transport von Antitumor-Wirkstoffen bei Voruntersuchungen an Zellen in Gewebekulturen ist beschrieben worden.[18]

Möglicher Nutzen

Die Behandlung mit Bakteriophagen ist bei bakteriellen Infektionen eine mögliche Alternative zu konventionellen Antibiotikabehandlungen.[19] Bakterien können zwar auch Resistenz gegen Phagen entwickeln, aber möglicherweise kann diese Resistenz einfacher überwunden werden als die gegen Antibiotika.

Bakteriophagen sind sehr spezifisch, d.h., sie greifen nur einen oder wenige Bakterienstämme an.[20] Traditionelle Antibiotika haben ein breiteres Wirkungsspektrum und töten sowohl gefährliche Bakterien als auch harmlose, wie z. B. die, die bei der Verdauung helfen. Die Spezifität der Bakteriophagen könnte das Risiko vermindern, dass bei der Infektionsbekämpfung auch nützliche Bakterien getötet werden.

Einige Beobachtungen zeigen, dass Phagen imstande sind, an einen gewünschten Ort zu wandern – auch durch die Blut-Hirn-Schranke zum Gehirn – und sich dort, wenn ein geeigneter bakterieller Wirt vorhanden ist, zu vermehren, um Infektionen wie Meningitis zu bekämpfen. Das Immunsystem des Patienten kann jedoch in manchen Fällen eine Immunreaktion gegen den Phagen entwickeln (2 von 44 Patienten bei einem Versuch in Polen).[21]

Einige westliche Arbeitsgruppen sind dabei, einen Breitband-Phagen zu konstruieren, des Weiteren eine Reihe von Behandlungen gegen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), darunter imprägnierte Wundverbände, Präventive Behandlung von Verbrennungsopfern, Phagen-imprägnierte Wundnaht.[22] Enzobiotics sind eine Neuentwicklung der Rockefeller University, bei der Enzyme aus Phagen hergestellt werden. Diese zeigen das Potential, sekundäre Bakterieninfektionen zu verhindern, z. B. Lungenentzündung bei Patienten mit Grippe oder Mittelohrentzündung. Gereinigte Enzyme rekombinanter Phagen lassen sich als eigenständige antibakterielle Wirkstoffe verwenden.[23]

Es gibt keine nichttoxischen Antibiotika, um einige Bakterien wie etwa multiresistente Klebsiella pneumoniae zu behandeln. In Labortests wurde jedoch gezeigt, dass die Bakterien durch intraperitoneal, intravenös oder intranasal zugeführte Phagen abgetötet werden können.[24]

Nachteile

Die Phagentherapie hat Nachteile:

Im Unterschied zu Antibiotika müssen Phagen bis zum Gebrauch gekühlt werden,[25] und ein Arzt benötigt, um sie verschreiben und anwenden zu können, eine besondere Ausbildung.

Die Vielfalt der Phagen wird zum Nachteil, wenn die genaue Art eines infizierenden Bakteriums unbekannt ist, oder wenn eine Mehrfachinfektion vorliegt. Die Phagen sollten für ein optimales Ergebnis vor der Anwendung im Labor getestet werden, was sie für akute Fälle weniger geeignet macht, in denen dafür keine Zeit ist. Mehrfachinfektionen können mit Mischungen aus mehreren Phagen bekämpft werden.

Wie bei Antibiotika können Bakterien gegen die Behandlungen resistent werden. In diesem Fall überleben sie durch Mutationen den Angriff der Phagen. Allerdings bringt die Evolution rasch neue Phagentypen hervor, die die resistent gewordenen Bakterien zerstören können. Das bedeutet, dass der Nachschub „unerschöpflich“ sein müsste. Zudem büßen gegen Phagen resistent gewordene Bakterien oftmals stark ihre Virulenz ein oder verlieren in diesem Prozess anderweitig teilweise oder vollständig ihre Gefährlichkeit für Menschen oder Tiere. Dies begründet sich aus den Umbauprozessen der bakteriellen Hülle als Abwehrmaßnahme bei der Resistenzentwicklung gegen Phagen, die u. a. dazu führen können, dass das menschliche Abwehrsystem die Bakterien besser erkennen und/oder angreifen kann.

Phagen werden, wenn man sie in die Blutbahn injiziert, vom menschlichen Immunsystem erkannt. Einige davon werden rasch ausgeschieden, und nach einer gewissen Zeitspanne werden Antikörper gegen die Phagen produziert. Es scheint, als ob man aus diesem Grund einen bestimmten Phagen nur einmal zur intravenösen Behandlung verwenden kann.[26]

Anwendung

Gewinnung der Phagen

Die einfachste Methode der Phagenbehandlung besteht darin, vor Ort Proben aus solchem Wasser zu entnehmen, das wahrscheinlich eine große Zahl von Bakterien und Bakteriophagen enthält, z. B. aus Abwasser und anderen Quellen.[2] Sie können auch aus Kadavern gewonnen werden. Die entnommenen Proben werden auf die zu zerstörenden Bakterien angewandt, die auf einem Nährmedium kultiviert worden sind.

Wenn die Bakterien absterben, wie das normalerweise geschieht, wird die Mixtur zentrifugiert. Die Phagen sammeln sich oben und können entnommen werden.

Die Phagenlösungen werden dann daraufhin getestet, welche auf die Zielbakterien wachstumshemmend (lysogen) wirken und welche sie zerstören (Lyse bewirken). Die Phagen, welche zur Lyse führen, werden dann auf Kulturen der Zielbakterien vermehrt, durch ein phagendurchlässigen Filter abgetrennt und dann in Vertrieb gebracht.

Behandlung

Da die Phagentherapie in Deutschland nicht zugelassen ist, dürfen nicht erwiesene Maßnahmen nach Artikel 35 der Deklaration von Helsinki nur in Notsituationen und mit Zustimmung des Patienten eingesetzt werden.[27][28]

Phagen wirken spezifisch auf jeweils bestimmte Wirtsarten. Es ist daher in vielen Fällen notwendig, einen Abstrich vom Patienten zu machen und davon eine Bakterienkultur anzulegen, bevor die Behandlung beginnen kann. Gelegentlich kann es mehrere Monate dauern, therapeutisch wirksame Phagen zu isolieren.

In der Praxis werden Phagen oral eingenommen, örtlich auf infizierte Wunden oder auf Oberflächen aufgetragen, oder sie werden während chirurgischer Eingriffe verwendet. Als Injektion werden sie selten verabreicht, um so jedes Risiko einer Verunreinigung mit Lipopolysacchariden und anderen bakteriellen Pyrogenen zu vermeiden, die aus der Phase der Phagenvermehrung in Bakterien vorhanden sein könnten, aber auch deshalb, weil das Immunsystem natürlich Protein-basierte fremde Partikel wie Viren bekämpft, die in die Blutbahn oder ins Lymphsystem eingebracht werden. Dies gilt insbesondere für eine Zweitanwendung derselben Phagen an einem Patienten, die zu einer Unwirksamkeit durch vorzeitigen Abbau der Phagen oder zu einer überschießenden Immunreaktion führen kann.

Bezeichnenderweise hat die US-amerikanische FDA im August 2006 das Einsprühen von Fleisch mit Phagen zugelassen. Die Zulassung wurde für das Präparat ListShield des Herstellers Intralytix erteilt, eine Phagenzubereitung, die gegen Listeria monocytogenes wirkt. Dies war die erste Zulassung eines auf Phagen basierenden Lebensmittel-Additivs durch die FDA und USDA. Dies löste zwar zunächst Besorgnis aus, weil ohne Kennzeichnungspflicht dem Verbraucher nicht bewusst sein wird, dass Fleisch- und Geflügelprodukte mit dem Spray behandelt wurden.[29] Es bestätigt jedoch gegenüber der Öffentlichkeit, dass Phagen gegen Listerien in der weltweiten wissenschaftlichen Gemeinschaft als ungefährlich gelten (GRAS-Status: Generally Recognized As Safe), und es öffnet den Weg dafür, auch anderen Phagen den GRAS-Status zuzuerkennen.

Die Phagentherapie ist bei einer Vielzahl von bakteriellen Infektionen erprobt worden, darunter: Laryngitis, Hautinfektionen, Dysenterie, Konjunktivitis, Parodontitis, Gingivitis, Sinusitis, bakterielle Prostatitis[30], Harnwegs- und Darminfekten, Verbrennungen, Verbrühungen, poly-mikrobiellen Biofilmen auf chronischen Wunden, Ulcus und infizierten Operationswunden.

2007 wurde an der königlichen Londoner Hals-, Nasen- und Ohrenklinik eine klinische Studie an Gehörgangsinfektionen (Otitis) mit Pseudomonas aeruginosa fertiggestellt.[31][32][33] Eine Dokumentation der Phase-1/Phase-2-Studie wurde August 2008 in der Zeitschrift Clinical Otolaryngology veröffentlicht.[34]

Klinische Tests der Phase 1 sind nun am Southwest Regional Wound Care Center in Lubbock, Texas mit einem zugelassenen Cocktail antibakterieller Phagen vollendet worden. Dieser wirkt u. a. gegen Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus und Escherichia coli.[35] Der Phagencocktail wurde von der Firma Intralytix in Baltimore, Maryland produziert und zur Verfügung gestellt.

Übersichtsartikeln zum Thema Phagentherapie lässt sich entnehmen, dass mehr klinische und mikrobiologische Forschungsarbeit erforderlich ist, um die jetzigen Zulassungsstandards zu erfüllen.[36]

Verteilung

Phagen können normalerweise gefriergetrocknet und zu Pillen verarbeitet werden, ohne die Wirksamkeit nennenswert zu beeinträchtigen. Für einige Typen von Phagen in Pillenform konnte gezeigt werden, dass sie bis 55 °C temperaturbeständig und 14 Monate lagerfähig sind. [Zitat benötigt]

Die Phagen können in Flüssigkeit angewandt werden. Diese wird am besten in gekühlten Ampullen gelagert. [Zitat benötigt]

Orale Einnahme wirkt besser, wenn ein Antazidum mit enthalten ist, da dies die Zahl der Phagen erhöht, die den Durchgang durch den Magen überleben. [Zitat benötigt]

Zur örtlichen Anwendung werden die Phagen oft auf Gaze aufgebracht, die auf die zu behandelnde Stelle gelegt wird. [Zitat benötigt]

Schwierigkeiten

Allgemein

Da die Phagentherapie hochspezifisch auf bestimmte Bakterienstämme anspricht, müssen die Kliniken zur Behandlung ein und derselben Infektion oder Krankheit verschiedene Cocktails herstellen, weil die an der Krankheit beteiligten Bakterien, sich von Region zu Region und sogar von Person zu Person unterscheiden können.

Ebenfalls wegen ihrer hohen Spezifität wird oft eine Mixtur von Phagen angewandt, um eine hohe Erfolgswahrscheinlichkeit zu erzielen. Das bedeutet, dass Phagenbänke unterhalten und regelmäßig mit neuen Phagen aufgefrischt werden müssen.

Bakterien können vor oder während der Behandlung andere Rezeptoren evolvieren. Dies kann die Phagen daran hindern, die Bakterien vollständig auszulöschen.

Durch die Notwendigkeit, Phagenbänke zu unterhalten, werden behördlich vorgeschriebene Sicherheitstests schwieriger und teurer. Es würde dadurch schwierig, phagentherapeutische Produkte in großem Umfang herzustellen. Auch patentrechtliche Fragen (besonders, was lebende Organismen betrifft) könnten den Vertrieb für solche Firmen erschweren, die exklusive Rechte an ihrer „Erfindung“ heben möchten. Dies macht es unwahrscheinlich, dass gewinnorientierte Unternehmen in die breite Anwendung dieser Technologie Kapital investieren würden.

Wie seit mindestens dreißig Jahren bekannt ist, haben Mykobakterien wie Mycobacterium tuberculosis spezifische Bakteriophagen.[37] Für Clostridium difficile, das für viele Nosokomiale Infektionen verantwortlich ist, ist bisher kein lytischer Phage entdeckt worden. aber es sind einige temperate (d.h. im Genom integrierte) Phagen für diese Spezies bekannt, wodurch sich vielversprechende Wege öffnen.

Um zu wirken, muss das Virus den Ort der Bakterie erreichen, und Viren erreichen nicht ohne weiteres dieselben Plätze, die Antibiotika erreichen können.

Finanzmittel für die Erforschung der Phagentherapie und klinische Studien sind unzureichend und schwierig zu beschaffen, da die Patentierung von Bakteriophagenprodukten ein langwieriger und komplexer Vorgang ist. Wissenschaftler äußern die Auffassung, dass die Regulatorien die größte Hürde darstellen. Eine offizielle Position ist hingegen, dass individuelle Phagen auch eines individuellen Wirkungsnachweises bedürfen, weil dieser für eine Kombination mit vielen Variablen zu kompliziert zu führen sei. Wegen der Spezifität der Phagen wäre die Phagentherapie mit einem Cocktail, was aber von der amerikanischen Lebensmittel- und Medikamentenbehörde FDA grundsätzlich abgelehnt wird. Forscher und Beobachter stellen die Prognose, dass die FDA ihren Standpunkt bezüglich Medikamentencocktails ändern muss, damit die Phagentherapie zum Erfolg kommen kann.[38] In der Öffentlichkeit ist das Wissen über die Phagentherapie allgemein auf die in der Forschung Tätigen begrenzt und in den Massenmedien eher nicht zu finden.[39] Auch das Negativ-Image, das den Viren im öffentlichen Bewusstsein anhaftet, mag mit für die Zurückhaltung verantwortlich sein, mit der der Phagentherapie begegnet wird.[40]

Sicherheit

Phagentherapie gilt im Allgemeinen als sicher. So wie auch bei Antibiotikabehandlung und anderen Methoden gegen bakterielle Infektionen, setzen die Bakterien bei ihrer Zerstörung im Patienten Endotoxine frei (Herxheimer-Reaktion). Das kann Fiebersymptome hervorrufen. In extremen Fällen ist ein Toxisches Schocksyndrom möglich (ein Problem, das man bei Antibiotika auch hat).[41]

Ein Weg, dieses Problem zu vermeiden, ist von Janakiraman Ramachandran vorgeschlagen worden (einem früheren Präsidenten von AstraZeneca India, der GangaGen, ein Phagentherapie-Startup in Bangladesch gegründet hat): Bei solchen Infektionstypen, bei denen diese Reaktion wahrscheinlich ist, könnte man gentechnisch veränderte Bakteriophagen einsetzen, bei denen das Gen zur Erzeugung von Endolysin entfernt ist. Ohne dieses Gen stirbt das Wirtsbakterium zwar auch, aber da keine Lyse stattfindet, bleibt seine Hülle intakt. Diese Modifikation verhindert allerdings auch die exponentielle Vermehrung der Phagen, so dass ein verabreichter Phage eine tote Bakterienzelle bedeutet.[4] Diese toten Zellen werden schließlich im Verlauf der normalen "Hausputz-Tätigkeit" der Phagozyten vernichtet, die das Bakterium einschließlich seines Inneren durch Enzyme in harmlose Proteine, Polysaccharide und Lipide zerlegen.[42]

Lysogene Bakteriophagen werden normalerweise nicht therapeutisch verwendet, da diese Gruppe Bakterien dazu verhelfen kann, DNA auszutauschen, wodurch sich Antibiotika-Resistenz weiterverbreiten kann und Bakterien theoretisch sogar pathogen werden können (siehe Cholera).

Therapeutische Wirksamkeit

In Russland haben gemischte Phagenzubereitungen möglicherweise eine therapeutische Wirksamkeit von 50 %. Das bedeutet, dass 50 von 100 Patienten mit tödlichen Antibiotika-resistenten Infektionen vollständig geheilt werden. Die Rate von nur 50 % ist wahrscheinlich zurückzuführen auf individuelle Entscheidungen bei der Wahl der Beimischungen und auf ineffiziente Diagnose des verursachenden Krankheitserregers.[43]

Siehe auch

Literatur

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ McAuliffe u. a.: The New Phage Biology: From Genomics to Applications. (introduction) In Mc Grath, S. and van Sinderen, D. (Hrsg.) Bacteriophage: Genetics and Molecular Biology. Caister Academic Press, ISBN 978-1-904455-14-1, reprint.
  2. ↑ 2,0 2,1 BBC Horizon: Phage – The Virus that Cures 9. Oktober 1997 Video, 49 min.
  3. ↑ Parfitt T: Georgia: an unlikely stronghold for bacteriophage therapy. In: Lancet. 365. Jahrgang, Nr. 9478, 2005, S. 2166–7, doi:10.1016/S0140-6736(05)66759-1, PMID 15986542.
  4. ↑ 4,0 4,1 Karl Thiel: Old dogma, new tricks—21st Century phage therapy. In: Nature Biotechnology. 22. Jahrgang, Nr. 1. Nature Publishing Group, London UK Januar 2004, S. 31–36, doi:10.1038/nbt0104-31, PMID 14704699 (nature.com [abgerufen am 15. Dezember 2007]).
  5. ↑ Maria Aguita: Combatting Bacterial Infection, LabNews.co.uk. Abgerufen am 5. Mai 2009. 
  6. ↑ Pirisi A: Phage therapy–advantages over antibiotics? In: Lancet. 356. Jahrgang, Nr. 9239, 2000, S. 1418, doi:10.1016/S0140-6736(05)74059-9, PMID 11052592.
  7. ↑ Shasha SM, Sharon N, Inbar M: [Bacteriophages as antibacterial agents]. In: Harefuah. 143. Jahrgang, Nr. 2, 2004, S. 121–5, 166, PMID 15143702 (hebrew).
  8. ↑ Hanlon GW: Bacteriophages: an appraisal of their role in the treatment of bacterial infections. In: Int. J. Antimicrob. Agents. 30. Jahrgang, Nr. 2, 2007, S. 118–28, doi:10.1016/j.ijantimicag.2007.04.006, PMID 17566713 (elsevier.com).
  9. ↑ „Stalin's Forgotten Cure“ Science 25 October 2002 v.298 [www.sciencemag.org]reprint
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  11. ↑ Nina Chanishvili, 2009, „A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research“, 184p.
  12. ↑ Mangen MJ, Havelaar AH, Poppe KP, de Wit GA: Cost-utility analysis to control Campylobacter on chicken meat: dealing with data limitations. In: Risk Anal. 27. Jahrgang, Nr. 4, 2007, S. 815–30, doi:10.1111/j.1539-6924.2007.00925.x, PMID 17958494 (blackwell-synergy.com).
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  17. ↑ Yacoby I, Shamis M, Bar H, Shabat D, Benhar I: Targeting antibacterial agents by using drug-carrying filamentous bacteriophages. In: Antimicrob. Agents Chemother. 50. Jahrgang, Nr. 6, 2006, S. 2087–2097, doi:10.1128/AAC.00169-06, PMID 16723570, PMC 1479106 (freier Volltext) – (asm.org).
  18. ↑ Bar H, Yacoby I, Benhar I: Killing cancer cells by targeted drug-carrying phage nanomedicines. In: BMC Biotechnol. 8. Jahrgang, 2008, S. 37, doi:10.1186/1472-6750-8-37, PMID 18387177, PMC 2323368 (freier Volltext) – (biomedcentral.com).
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  23. ↑ Borysowski J, Weber-Dabrowska B, Górski A: Bacteriophage endolysins as a novel class of antibacterial agents. In: Experimental Biology and Medicine (Maywood, N.J.). 231. Jahrgang, Nr. 4, April 2006, S. 366–77, PMID 16565432.
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  25. ↑ Collman, J. P. 2001: Naturally Dangerous: Surprising facts about food, health, and the environment. Sausalito, CA: University Press. Pg. 92
  26. ↑ Die Informationen für diesen Abschnitt stammen von: http://www.bacteriophagetherapy.info/ECF40946-8E2F-4890-9CA6-D390A26E39C1/Pros%20and%20cons%20of%20phage%20therapy.html
  27. ↑ Deklaration des Weltärztebundes von Helsinki, 2008 PDF
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  29. ↑ http://www.forbes.com/business/healthcare/feeds/ap/2006/08/18/ap2959720.html
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